Rozgrywka w Uncharted 4: Kresie złodzieja nie różni się znacząco od przedstawionej w poprzednich częściach serii. Nadal jest to przygodowa gra akcji przedstawiona z perspektywy trzeciej osoby, w której gracz wciela się w postać podróżnika Nathana Drake’a. Jednakże gra doczekała się wielu usprawnień, które były możliwe do zaimplementowania dzięki opracowywaniu gry na konsolę PS 4. W stosunku do poprzednich części znacznie zwiększono obszary, po których może poruszać się główny bohater gry, dzięki czemu gracz może przechodzić grę na wiele sposobów, różnymi ścieżkami. Nathan walczy za pomocą broni palnej, granatów, bądź wręcz. Jest w stanie nosić jednocześnie jeden egzemplarz broni długiej i jeden krótkiej oraz cztery granaty. Drake potrafi walczyć z kilkoma przeciwnikami naraz oraz używać do walki elementów otoczenia. W grze występuje system osłon. Z tej pozycji bohater może strzelać na oślep, tylko lekko się wychylając. Odpowiednio płaskie kamienie, ściany lub skrzynie mogą służyć za osłony. W porównaniu do poprzednich odsłon serii, gdzie tylko pojedyncze elementy poziomów były zniszczalne, w Uncharted 4 twórcy uczynili znaczną część środowiska podatną na zniszczenia. Gra korzysta z samoregenerującego się paska zdrowia – wraz z kolejnymi ranami ekran coraz bardziej blaknie, a po kilkunastu sekundach spokoju wraca do normy. Rozbudowie uległa także sztuczna inteligencja przeciwników. W grze występuje etap, podczas którego bohater może prowadzić samochód terenowy
W grze występuje interakcja z przedmiotami, główny bohater może otworzyć drzwi, przesunąć przeszkodę, pociągnąć dźwignię lub uruchomić inny mechanizm. Ponadto występuje wiele elementów zręcznościowych, polegających na wspinaniu się czy skakaniu, połączonych np. z ucieczką przed przeciwnikami, lub ostrzeliwującym helikopterem. Kolejnym aspektem rozgrywki jest rozwiązywanie zagadek, opartych na rysunkach zawartych w dzienniku głównego bohatera.
W kampanii dla pojedynczego gracza w Uncharted 4 ukryte są skarby, które gracz może odnaleźć i kolekcjonować.