Pierwsza pisemna wzmianka o zamku Schwetzingen jako potężnej twierdzy pochodzi z 1350 roku. W 1427 roku zamek przeszedł w posiadanie elektorów palatynackich. Twierdza była następnie kilkakrotnie przebudowywana, pełniła funkcję zamku myśliwskiego, a pod koniec wojny trzydziestoletniej zamieniła się w ruinę.

Pod koniec wojny elektor Karol I Ludwig odbudował Schwetzingen dla swojej kochanki Louise von Degenfeld, a pozostałe pozostałości kamienia, drewna i żelaza podarował mieszkańcom Schwetzingen na ich osobiste potrzeby budowlane. Jednak w czasie wojny o sukcesję palatynacką zamek ten również uległ zniszczeniu, przetrwały jedynie mury twierdzy i to tylko częściowo.

Pałac Schwetzingen swój obecny wygląd przyjął po rozpoczęciu nowego etapu prac budowlanych w 1697 roku. Ich klientem był elektor Johann Wilhelm, mieszkający w Düsseldorfie. Projekt przebudowy przygotował I. A. Breunig. W 1752 roku rozpoczęto budowę parku pałacowego na obszarze 70 hektarów. W tym samym roku otwarto teatr pałacowy.

Elektor Karol IV Teodor przekształcił pałac w swoją letnią rezydencję i przeniósł się tam z pałacu Mannheim wraz z całym swoim dworem. W 1778 roku rezydencja elektorów Palatynatu została przeniesiona z Mannheim do Monachium, a Pałac Schwetzingen stracił na znaczeniu. Prace nad rozbudową parku i dekoracją budynków trwały jednak aż do XIX wieku. Nad układem parku pracowali tacy mistrzowie, jak architekt ogrodów z Lotaryngii Nicola de Pigage, nadworny ogrodnik I. L. Petri, który zaprojektował regularny park, drugi nadworny ogrodnik I. V. Shkel i inni.