Zakończenie I wojny światowej stało się początkiem nowego okresu w dziejach nie tylko narodów, ale także społeczności Kościoła katolickiego w wymiarze regionalnym. Wówczas rozpoczęła się jego nieskrępowana działalność, która była ukierunkowana na odbudowę duszpasterstwa i szeroko rozumianą pracę społeczną. W tym okresie w niezmienionych granicach powiatu wieluńskiego znajdowały się cztery dekanaty (bolesławiecki, praszkowski, wieluński i wieruszowski) oraz trzy parafie z dekanatu brzeźnickiego. W 1918 r. łącznie na tym terytorium znajdowało się 39 parafii. Rozwój demograficzny i religijny spowodował powstanie w okresie międzywojennym kolejnych 13 placówek duszpasterskich. Pod względem administracji kościelnej należały one do diecezji kujawsko-kaliskiej, a po ogłoszeniu przez papieża Piusa XI bulli Vixdum Poloniae unitas (z 28 października 1925 r.) – do nowo powstałej wówczas diecezji częstochowskiej. Ludność powiatu wieluńskiego, w zdecydowanej większości zajmująca się pracą na roli, była bardzo silnie związana ze sobą i dziedzictwem historycznym ziemi wieluńskiej. Odzwierciedlało się to także we wspólnych wydarzeniach religijnych, spośród których jednymi z najważniejszych były: Kongres Eucharystyczny w Wieluniu (27–29 czerwca 1931 r.) i pielgrzymki mieszkańców powiatu na Jasną Górę. Aktywność religijna była inicjowana przez miejscowych duszpasterzy, których łącznie pracowało w parafiach powiatu wieluńskiego ponad 230. Szczególne znaczenie posiadała aktywność dziekana wieluńskiego – ks. Wincentego Przygodzkiego, który inicjował coroczne zjazdy duchowieństwa i angażował się niemal we wszystkie przedsięwzięcia społeczne wielunian. Staraniem kapłanów, poza udzielaniem sakramentów, głoszeniem Słowa Bożego i katechizowaniem, powstało wiele stowarzyszeń religijnych, które zrzeszały m.in. wychodźców sezonowych i prowadziły działalność dobroczynną. Nieocenioną rolę we wspieraniu ich w ożywianiu religijności wiernych odegrało dziewięć zakonów i zgromadzeń zakonnych. Podejmowały one w granicach powiatu szeroką działalność, w tym posługę opiekuńczo-wychowawczą, charytatywną i duszpasterską. Głęboka wiara parafian pomogła im przetrwać tragiczne wydarzenia II wojny światowej, podczas której wielu kapłanów zginęło w obozach koncentracyjnych, a dwóch z nich zostało w 1999 r. ogłoszonych błogosławionymi.